Due fattori incisero sul sorgere di altre strutture: la peste del 1347-'48 e la permanenza della coorte aragonese in città. Sorsero così lo storico Ospedale di San Marco (sulla fondazione le fonti non sono certe: appare in un documento del 1336, ma l'edificazione della struttura solo nel ventennio 1372-1391) e per iniziativa privata di due nobili catanesi, l'Ospedale dell'Ascensione e un altro, con annessa una cappella e gestito dal monastero di S. Maria di Novaluce, nella contrada residenziale di Castello Ursino.
L'Ospedale San Marco, inizialmente situato nel Foro Lunare, ossia il largo alle spalle della chiesa di S. Maria dell'Elemosina già Regia Cappella, diviene presto uno dei maggiori centri sanitari dell'Isola: qui infatti viene inventato l'innesto cutaneo %u201Call'italiana%u201D da Antonio Branca de Minutis, da qui provengono i maggiori Protomedici di Sicilia e, nel 1445 per bolla papale sarà il solo San Marco l'Ospedale riconosciuto che incamererà a sé gli altri nosocomi catanesi e anche quelli di Acireale. La solidità finanziaria %u2013 dovuta anche agli esercizi di pubblica utilità associati quali la macellazione bovina, la pesa delle merci e un servizio di farmacia %u2013 giungerà al suo massimo nel 1620, anno in cui si registra una rendita annuale pari a 40 volte la cifra raggiunta nel 1937.
L'Ospedale si trasferisce nel 1684 nei locali dell'ex convento di Santa Lucia, ricavato entro la cortina muraria detta Bastione di San Giovanni e risalente al Medioevo. I vecchi locali del San Marco invece accolsero da tale data la sede dell'Università degli Studi la quale, già dal suo nascere nel 1444, prevedeva anche l'insegnamento della disciplina medica. Il sisma del 1693 distrusse le diverse fabbriche e l'Ospedale San Marco si trasferì nella sua sede storica del Piano di Jaci, odierna piazza Stesicoro, al palazzo Tezzano per iniziativa del conte Nicolò. Il nuovo edificio %u201Cin quo neque elegantiam, neque amplitudinem desideres%u201D, venne considerato innovativo per l%u2019epoca e capace di 200 posti letto, venne inaugurato nel 1724 con l'aggiunta di due colonne medioevali veneziane. Tuttavia la sede apparve presto insufficiente e per fornire all%u2019utenza locali più adeguati nel 1880 viene inaugurato il nucleo dell%u2019attuale sede. Anche questa volta, come al momento della fondazione, è determinante il contributo economico dell%u2019amministrazione comunale, che però viene concesso a condizione che la nuova struttura venga intitolata a Vittorio Emanuele II.
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